В 1995 году на Землю в районе реки Тибр в Италии падает метеорит, который становится источником распространения внеземной субстанции, получившей название тиберий (англ. Tiberium). Исследования выявляют, что инопланетный минерал обладает очень сильным энергопотенциалом и представляет большую ценность для мировой экономики. Однако позднее оказывается, что тиберий также вызывает мутации и уничтожает биосферу планеты. Вскоре древнее тайное общество, называющее себя Братством Нод (англ. Brotherhood of Nod), проявило интерес к этой новой субстанции, и начало вкладывать инвестиции в разработку средств для добычи тиберия и его переработки, опережая соответствующие наработки научного сообщества. В скором времени, Нод во главе с харизматичным предводителем, известным под именем Кейн, получило контроль над примерно половиной всех поставок и с их помощью набирает огромную армию последователей по всему миру.
Вскоре по всему миру проходит серия террористических актов. Ответственность за теракты была быстро возложена на Братство Нод, после чего Совет безопасности ООН пришёл к пониманию того, что Кейн и его организация начинают кампанию глобального терроризма, и организует международную военную коалицию, получившую название Глобального Совета Безопасности (англ. Global Defense Initiative; сокращённо ГСБ). В итоге конфликт двух сторон приобретает форму глобальной войны с терроризмом, впоследствии получившей название Первой Тибериевой.
Вторая Тибериевая Война развивается в 2030 году вокруг инопланетного артефакта «Тацит», обладать которым хотят обе стороны. Земля под воздействием тиберия изменилась — он покрыл почти всю сушу, огромные территории стали непригодны для проживания, флора и фауна мутировали, а большинство гражданского населения было эвакуировано в более высокие широты, где практически не было тиберия. Кейн, считавшийся погибшим, возвращается — и у него есть план по превращению Земли в новый, лучший мир — мир тиберия, подчинённый его воле; ГСБ же всеми силами стремится не допустить этого. Попутно оба блока хотят склонить к союзу третью сторону — сообщество мутантов «Забытые». Мутанты, пострадавшие как от ГСБ (при всеобщей эвакуации населения на полюса, где заражение тиберием было не так сильно, их оставили на заражённой тиберием земле), так и от Нод, хотели бы сохранить нейтралитет.
Действие Tiberium Wars разворачивается в 2047 году, спустя ~16 лет после Второй Тибериевой Войны и восстания CABAL (ИИ Братства, вышедший из-под контроля). За прошедшее время тиберий продолжил распространяться, заражая все новые и новые области. В этих условиях GDI ввела деление всей земной суши на зоны, различающиеся степенью пригодности к жизни. 20% поверхности планеты — «синие зоны» — территории, которые были практически не подвержены воздействию тиберия и не пострадали от боевых действий. Здесь живут 20% населения Земли, и эти зоны охраняются силами GDI. «Жёлтые зоны», в которых проживает остальное население планеты, покрывают 50% территории Земли. Эти районы значительно заражены тиберием, сильно истощены непрерывными войнами последних времен, и активность Братства Нод в них велика. В жёлтых зонах ещё не всё потеряно: есть возможность очистить зону от влияния тиберия, превратив её в синюю. В «красных зонах», составляющих оставшиеся 30% земной суши, из-за высокой концентрации тиберия жизнь человека невозможна.
Вследствие затишья последних лет интересы GDI стали постепенно сдвигаться из военных областей в экологию и способы борьбы с распространением тиберия, относительно которого была показана уязвимость для воздействий звуковых волн, что может позволить очистить даже красные зоны от этого вещества. GDI с помощью «Тацита» продолжает пытаться избавить мир от тиберия, но, с другой стороны, нуждается в нём, чтобы поддержать свою экономику. В это же время Братство во главе с Кейном медленно укрепляло свои позиции и военный потенциал на пути превращения в новую сверхдержаву, обеспечивая себе поддержку населения в пределах жёлтых зон на недовольстве в отношении GDI, поставках продовольствия и медикаментов и поддержании общественного порядка
В марте 2047 года Братство Нод начало боевые действия, обезвредив неожиданным нападением системы ПРО в космическом центре им. Годдарда; вслед за этим, ядерным ударом с базы Братства в Каире была уничтожена орбитальная станция «Филадельфия», и GDI, таким образом, в одночасье лишилось значительной части своего высшего руководства. Развивая успех, Братство ведёт наступление на восточном побережье США, захватив Белый дом и порт Хэмптон-Роудс прежде, чем GDI смогли взять ситуацию под контроль и отвоевать потерянные позиции.